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https://www.nationalmssociety.org/About-the-Society/News/Conference-Focuses-on-Improving-MS-Therapy-Trials
(
Traduction automatique seul le texte original en anglais de la source fait foi)C'est long mais nous sommes dans une periode charnière dans la SEP, d'où l'importance pour nous les malades, de comprendre vers quels changements on s'achemine.
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La conférence se concentre sur l'amélioration des essais de traitement de la SP pour accélérer les traitements pour tous
24 janvier 2023Deux questions étaient au cœur d'une récente conférence scientifique qui s'est tenue à Toronto, au Canada : comment les essais cliniques sur la SEP peuvent-ils être mieux conçus pour détecter les premiers signes de bénéfices potentiels et accélérer les tests, en particulier pour la SEP progressive ? Et comment les essais peuvent-ils être rendus plus inclusifs afin qu'il y ait des informations sur la sécurité et les avantages pour un éventail plus large et plus diversifié de personnes lorsque la thérapie est approuvée ?
Les réponses pourraient accélérer le développement de meilleurs traitements et ouvrir la voie à une médecine plus personnalisée pour stopper toutes les formes de SEP. Des progrès sont réalisés sur de nombreux fronts différents, y compris parmi les agences de réglementation des médicaments qui élargissent les possibilités de nouvelles conceptions d'essais cliniques et établissent des exigences selon lesquelles les essais ont des plans de recrutement pour inclure des participants plus diversifiés.
La conférence a été convoquée dans le cadre des travaux en cours du Comité consultatif international sur les essais cliniques , qui est parrainé conjointement par l' ECTRIMS et la National MS Society. Les coprésidents de la conférence Ruth Ann Marrie, MD, PhD (Université du Manitoba), Jeremy Chataway, MD, PhD (University College London) et Maria Pia Sormani, PhD (University of Genoa) et d'autres ont mené des discussions et travaillent à la publication de recommandations pour faire avancer ce travail dans la communauté mondiale de la SEP.
NOUVELLES CONCEPTIONS D'ESSAIS CLINIQUES
Le problème : Le plus souvent, dans le cas de la SEP, les thérapies sont testées une par une. Les tests typiques impliquent les étapes de la phase 1 (test de sécurité), de la phase 2 (test de sécurité et des indices d'efficacité) et enfin de la phase 3 (test de sécurité et des signes plus robustes que la thérapie a des avantages). Ce n'est qu'après les essais de phase 3 qu'une thérapie peut être évaluée pour l'approbation de commercialisation par les autorités de réglementation des médicaments. Ces étapes peuvent prendre des décennies, sans aucune garantie que la thérapie expérimentale fonctionnera ou sera approuvée.
Un problème particulier dans la SEP progressive est qu'il faut généralement beaucoup de temps pour détecter les changements qui peuvent indiquer les avantages d'une thérapie. Une mesure qui a été utilisée est le rétrécissement du cerveau ou l'atrophie. Selon les participants à la conférence, la détection du ralentissement de l'atrophie cérébrale prend au minimum 18 mois. Des recherches sont en cours pour développer des tests sanguins ou d'autres biomarqueurs capables de détecter plus rapidement les avantages afin que les essais nécessaires à l'approbation puissent commencer plus tôt.
Conceptions "inutiles":Marcus Koch, MD, PhD (Université de Calgary) a expliqué que les essais de « futilité » sont un moyen d'éliminer rapidement les thérapies candidates peu prometteuses dans les essais de phase 2. Ces essais peuvent utiliser un petit nombre de participants et aucun groupe témoin. Les résultats des participants traités sont comparés à ce que l'on sait de «l'histoire naturelle» de la façon dont des groupes de personnes sont susceptibles de progresser s'ils ne recevaient pas un traitement efficace. L'équipe du Dr Koch a appliqué cette méthode pour tester des thérapies génériques qui pourraient être réutilisées pour la SEP progressive. Les candidats prometteurs mériteraient alors des tests plus rigoureux.
Tester plusieurs thérapies à la fois :Le Dr Chataway a discuté de nouvelles conceptions d'essais cliniques qui combinent des étapes et testent plusieurs thérapies à la fois - appelées essais à plusieurs bras et à plusieurs étapes (MAMS) qui peuvent s'adapter au fur et à mesure. Cette conception peut accélérer l'identification et le test de thérapies prometteuses. Tous les bras de traitement sont comparés à un groupe témoin. Le groupe témoin est également traité selon les normes de soins, donc personne n'est sous placebo.
À des moments précis au cours de l'essai, les chercheurs peuvent abandonner une thérapie qui ne semble pas prometteuse. Les personnes de ce bras peuvent être réaffectées à un nouveau bras de traitement. Les médicaments prometteurs restent dans l'essai, avec plus de personnes rejoignant les participants existants. De cette façon, ce qui serait normalement deux essais consécutifs ou plus sont livrés en un seul, ce qui permet d'économiser du temps et de l'argent.
Ces types d'essais sont nouveaux dans le domaine de la SEP, mais ont été adoptés pour d'autres affections telles que les cancers. Un vaste essai comme celui-ci est en cours au Royaume-Uni, appelé l' essai OCTOPUS , qui se concentre sur la sclérose en plaques progressive. Les présentatrices Susan Scott et Judy Beveridge (personnes atteintes de SEP qui participent à la conception d'OCTOPUS) et Emma Gray, PhD (UK MS Society) ont décrit comment cet essai a été conçu avec la contribution continue de personnes atteintes de SEP. L'intégration des points de vue des personnes atteintes de SEP dans la conception des essais a été un thème important souligné tout au long de la conférence.
Essais de rééducation :Le Dr Peter Feys (Université de Hasselt, Belgique) a noté la complexité de la conception des essais de réadaptation. Dans le passé, ces essais étaient généralement de petite taille et leurs résultats étaient parfois difficiles à interpréter. L'un des défis est que le fait d'être impliqué dans un essai lui-même est motivant et peut modifier le comportement, tout comme le coaching et le lien qui se développe avec le thérapeute en réadaptation. Il faut être prudent dans le choix de l'intervention de contrôle, et il y a des considérations éthiques à faire attendre les personnes du groupe de contrôle pour quelque chose qui peut les aider. Certaines autres variables parmi les participants, telles que la posologie, l'intensité et la pratique, peuvent également modifier les résultats d'un essai. Il a noté qu'il y a des leçons à tirer de la communauté de la réadaptation après un AVC.
Statistiques d'essais non traditionnels :Dans la plupart des essais cliniques sur la SEP, les statistiques permettent de déterminer si les différences entre ces bras sont peu susceptibles de s'expliquer uniquement par le hasard. Le cadre statistique le plus souvent utilisé est appelé une approche fréquentiste, qui suppose au départ que les différences sont aléatoires à moins qu'elles n'atteignent un certain seuil de signification.
L'utilisation de cadres statistiques alternatifs pourrait faire gagner du temps et réduire le nombre de participants nécessaires. L'une est appelée statistique bayésienne. Le Dr Sormani a expliqué que cette approche intègre des informations préalables sur la question, telles que les résultats des essais précédents ou les taux de progression, et le résultat vous donne la probabilité que votre idée (que la thérapie fonctionne) soit correcte.
Elle a noté que cette approche peut être particulièrement utile lorsqu'il serait difficile de recruter le nombre nécessaire pour un essai plus conventionnel, comme la SEP pédiatrique relativement rare. Les participants à la conférence ont noté que les organismes de réglementation des médicaments commencent à se préparer à l'utilisation du cadre bayésien pour les essais cliniques, mais qu'il reste du travail à faire pour normaliser son adoption.
Registres et essais « pragmatiques » :Il existe une liste croissante d'études qui recrutent des personnes qui sont vues dans des centres de SEP et suivent systématiquement leur état de santé, leurs visites, leurs traitements, leurs changements de traitement et d'autres facteurs au fil du temps. C'est ce qu'on appelle des registres. Les essais pragmatiques sont conçus avec des questions spécifiques à l'esprit et les personnes sont assignées au hasard pour recevoir un type particulier de thérapie. Ils peuvent répondre à des questions plus générales sur les soins, comme y a-t-il un moment où il est sécuritaire d'arrêter le traitement ?
Plusieurs présentateurs ont décrit des essais pragmatiques sur la SEP (financés par le PCORI), les accidents vasculaires cérébraux et la COVID. L'un des avantages de ces essais est qu'ils intègrent des visites médicales normales et une surveillance standard, de sorte que certains de leurs coûts sont couverts par les systèmes de santé ou les assureurs. Ces études reflètent plus fidèlement les conditions du monde réel et l'efficacité des thérapies chez un plus large éventail de personnes que les essais de médicaments standard.
Fredrik Piehl, MD, PhD (Karolinska Institutet) a décrit un essai appelé COMBAT-MS , qui utilise le registre suédois de la SEP et le registre Kaiser Permanente de Californie du Sud pour comparer l'innocuité et l'efficacité du rituximab à toutes les autres thérapies disponibles contre la SEP. Ellen Mowry, MD (Université Johns Hopkins) a décrit le TREAT-MS et le DELIVER-MSdes essais pragmatiques qui comparent les résultats chez les personnes qui ont commencé des thérapies de dernière génération plus puissantes par rapport à des personnes qui ont commencé avec des thérapies moins risquées et plus modérément efficaces et qui augmentent à partir de là si nécessaire.
Les participants à la conférence ont discuté des questions de traitement auxquelles il serait préférable de répondre par des essais pragmatiques. Ceux-ci comprennent des études de gestion des symptômes, combinant un traitement standard avec une stratégie de réadaptation, comparant des modèles de soins et examinant l'impact des comorbidités (conditions de santé en plus de la SEP) sur la progression. L'obtention du consentement à plus long terme des participants et des organismes de réglementation et l'établissement de normes minimales de données recueillies par tous les registres de la SEP augmenteraient la capacité d'utiliser et de combiner les registres de patients pour répondre aux questions.
Personnalisation du traitement : le Dr Sormani et David Kent, MD, MSc (Tufts Medical Center) ont expliqué que la plupart des essais mesurent les réponses moyennes aux traitements, en combinant les résultats de personnes qui peuvent très bien réagir avec celles de personnes qui ne le font pas. Il est difficile de savoir qui répondrait le mieux au traitement, mais il s'agit d'une question clinique clé. Le Dr Kent a noté que l'examen des résultats de sous-groupes d'individus nécessiterait beaucoup plus de participants à l'essai.
Le Dr Sormani a discuté de nouvelles méthodes statistiques qui examinent les caractéristiques des participants à leur entrée dans l'essai. Cela pourrait aider à définir à l'avance les individus qui devraient répondre à une thérapie dans différents aspects de la fonction (comme la marche ou la cognition), plutôt que d'obtenir des moyennes.
Mesurer les résultats :Pour déterminer si une thérapie fonctionne, des mesures d'efficacité sont établies avant le début de l'essai. Les mesures des résultats sont souvent des remplaçants (substituts) du véritable objectif de la thérapie. Par exemple, le nombre de pas remplace l'objectif d'une meilleure mobilité. Les examens IRM peuvent détecter s'il y a moins de lésions de SP actives dans le cerveau, comme substitut pour ralentir ou arrêter le processus de la maladie. Des mesures de substitution peuvent donner des indices d'efficacité dans les essais de phase 2 et de phase 3, et peuvent également être planifiées pour donner des indices avant la fin d'un essai. Dans les essais de phase 3, les régulateurs s'attendent généralement à voir également des résultats cliniques, tels que moins de rechutes ou un meilleur fonctionnement. Il est nécessaire de disposer de meilleures mesures des résultats qui puissent prédire les avantages plus rapidement et de manière plus fiable.
Les panélistes et les participants ont discuté des mesures de résultats émergentes telles que des techniques d'imagerie plus raffinées et ciblées pour détecter les lésions nerveuses, l'atrophie et la réparation. Gary Cutter, PhD (Université de l'Alabama, Birmingham) a discuté de certains problèmes statistiques qui peuvent survenir lors de la combinaison de mesures ou de l'utilisation d'un trop grand nombre, ce qui peut diluer les résultats. Il y a également eu une discussion sur la manière d'établir le nombre minimum de participants nécessaires lors de l'utilisation de mesures de résultats spécifiques, et sur la manière d'établir un seuil minimum pour un résultat particulier qui prédirait les avantages.
Un autre panel s'est concentré sur les résultats des essais de réadaptation. De manière optimale, ceux-ci devraient être établis en fonction du déficit ciblé, a noté la panéliste Marcia Finlayson, PhD, OT (Université Queen's), mais cela peut être complexe. Même mesurer l'engagement et la participation des personnes inscrites aux essais est difficile et souvent négligé, a noté le panéliste Ulrik Dalgas, PhD (Université d'Aarhus). L'utilisation de trackers d'activité portables pourrait aider à cela. Ces appareils pourraient également détecter l'adhésion à un programme, ainsi que le phénomène courant des personnes d'un groupe témoin augmentant leur niveau d'activité simplement parce qu'elles étaient inscrites à un essai.
Plusieurs participants ont mentionné une mesure utile incorporée dans les essais de réadaptation, la mesure canadienne de la performance des résultats. Il interroge l'opinion d'un individu sur son propre fonctionnement dans de nombreux domaines de la vie quotidienne.
COMMENT AUGMENTER LA PARTICIPATION LARGE AUX ESSAIS CLINIQUES
Le problème : Les essais cliniques typiques sont très spécifiques quant aux personnes qui peuvent participer, telles que la spécification d'un type de SEP, les types ou la fréquence d'activité de la maladie et les tranches d'âge. Ils excluent souvent les personnes qui ont d'autres problèmes de santé. Les essais excluent indirectement des personnes si l'essai n'est mené que dans les grandes villes, ou si les visites en personne doivent être effectuées pendant les heures de travail typiques et qu'il serait difficile pour certains de décoller du travail. De plus, la participation des personnes de couleur est généralement faible en raison de la méfiance institutionnelle ou des régions géographiques à faible diversité de population.
Pour ces raisons et d'autres, lorsqu'une thérapie est finalement approuvée, nous ne savons souvent pas comment un plus large éventail de personnes atteintes de SEP pourrait en bénéficier, ou s'il pourrait y avoir des problèmes de sécurité supplémentaires.
La sclérose en plaques n'est pas une maladie de personne blanche : Mitzi Williams, MD (Joi Life Wellness Group Multiple Sclerosis Center, Newnan, Géorgie) a présenté des preuves de plus en plus nombreuses montrant que la sclérose en plaques est beaucoup plus répandue chez les Noirs qu'on ne le croyait auparavant. Malgré cela, le nombre de Noirs inscrits aux essais sur la SEP est faible, et l'ascendance, la race et l'origine ethnique des participants aux essais sont rarement signalées pour les essais cliniques de phase 3. Le Dr Williams a décrit les avancées récentes, notamment la création du Registre national des Afro-Américains atteints de SEP ( NAAMSR ), l'Alliance pour la recherche sur la SEP hispanique ( ARHMS ) et le recrutement réussi de l' essai CHIMES , le premier essai sur la SEP axé sur les Noirs et les Noirs. peuple hispanique.
Disparités de santé :Lilyana Amezcua, MD, MS (Université de Californie du Sud) a présenté l'impact des déterminants sociaux de la santé - tels que la stabilité économique, l'emploi, le revenu, les dépenses, le quartier, l'éducation, la nourriture et d'autres facteurs, combinés à l'accès aux soins médicaux - sur l'ensemble des personnes bien-être et leur SEP. Cela est particulièrement vrai pour les personnes noires ou hispaniques/latines, qui ont généralement de moins bons résultats avec la SEP que les personnes blanches. Pourtant, la plupart des études ne recueillent ni ne rapportent de données sur les déterminants sociaux de la santé des participants.
Vers la diversité :Barbara Bierer, MD (Centre d'essais cliniques multirégional de la Harvard Medical School) s'est concentrée sur l'amélioration de la rigueur des essais mondiaux. Elle a noté que les essais devraient refléter la population touchée par la condition à l'étude. Son équipe a développé des boîtes à outils pour améliorer les stratégies de recrutement. Ils suggèrent de recruter au sein des communautés, et non dans un lieu central, tout en tenant compte de la faisabilité, de la littératie en santé, de la sélection du site et du soutien disponible. Les présentatrices Elena Hernandez Martinez de Lapiscina, MD, PhD (Agence européenne des médicaments) et Jennifer Panagoulias, RAC (Consortium Angelman Syndrome Biomarker and Outcome Measure) ont noté que les organismes de réglementation des médicaments évoluent.
Manque de diversité dans les essais de réadaptation : le Dr Finlayson a discuté des revues de littérature des essais de réadaptation, révélant un manque systémique d'efforts pour recruter plus largement et peu de rapports sur les caractéristiques des participants. De nombreux essais ont recruté à partir d'une seule source, généralement une clinique de SEP. En fonction de l'intervention testée, de nombreux essais excluent les personnes présentant un handicap plus important, un âge avancé et des troubles cognitifs. Parmi les autres obstacles, citons le fait de vivre dans une zone rurale, de ne pas pouvoir payer les frais liés aux études et de ne pas pouvoir se rendre sur le site de l'étude. Le Dr Finlayson a déclaré qu'il serait utile que les chercheurs rendent compte des méthodes de recrutement qui ont fonctionné et qui n'ont pas fonctionné, et que les bailleurs de fonds et les éditeurs établissent des attentes en matière de communication des caractéristiques des participants.
Les participants à la conférence ont discuté d'idées pour accroître la diversité dans les essais. Une idée est de mener un essai parallèle plus petit qui inclut des participants exclus pour l'âge ou les comorbidités, ou une population plus diversifiée non disponible dans le lieu de l'essai principal. D'autres idées impliquaient de rembourser des dépenses telles que la garde d'enfants, de faire appel à des influenceurs de groupes de pairs, de traduire des documents, d'utiliser des vidéos au lieu de simplement imprimer, d'utiliser des capteurs portables et des télévisites, d'avoir un « copain » d'essai pour aider à la communication et à la conformité, et de prélever des échantillons de sang et de faire évaluations de sécurité au niveau local.
Travail futur:Les organisateurs de la conférence évaluent les discussions et les commentaires réfléchis des participants. Ils prévoient de publier des recommandations sur les stratégies visant à améliorer la conception des essais cliniques et à accroître la diversité des essais. Ceux-ci aideront à guider les chercheurs, les régulateurs et les bailleurs de fonds qui cherchent à trouver des thérapies et des approches de réadaptation plus efficaces pour tous les types de personnes atteintes de SEP.
posté dans cette file, en lien avec la nouvelle compréhension de la SEP, voir les posts précédents.
, je me borne à préciser certains points… je vous laisse.
, il y a comme un énorme malaise, un décalage :
