Inhibiteur BTK/ FENEBRUTINIB (Roche) par VO/ études phase 3 / RECRUTENT

Bonsoir ,

Je viens de lire cet article du 11 septembre 2020, paru ici :

https://multiplesclerosisnewstoday.com/news-posts/2020/09/09/roche-expands-its-multiple-sclerosis-portfolio-with-investigational-btk-inhibitor-fenebrutinib-and-initiates-novel-clinical-trials-for-ocrevus-ocrelizumab

sur le lancement d'une phase 3 par Roche, du Fenebrutinib (ça me rappelle: Masitinib, Evobrutinib, BTK Blocker, voir les rubriques ad hoc du forum).


Traduit à l'aide de www.deepl.com, seul le texte original en anglais de la source précitée, fait foi :

"MSVirtual2020 - Roche lance un programme clinique de phase 3 pour tester le fenebrutinib.


11 SEPTEMBRE 2020


Marta Figueiredo
Roche a lancé un programme d'essais cliniques de phase 3 pour évaluer le fenebrutinib, son inhibiteur oral expérimental de la BTK, chez les personnes atteintes de formes récurrentes de sclérose en plaques (SEP) et de SEP progressive primaire (SPP).

Les données sur la puissance et la sélectivité du fenebrutinib, ainsi que la conception du programme clinique seront présentées à MSVirtual2020, la 8e réunion conjointe du Comité américain pour le traitement et la recherche sur la sclérose en plaques (ACTRIMS) et du Comité européen pour le traitement et la recherche sur la sclérose en plaques (ECTRIMS). La réunion annuelle, prévue du 11 au 13 septembre, se tient en ligne.

"Nous restons engagés à faire progresser la science dans le domaine de la sclérose en plaques en étudiant de nouveaux médicaments potentiels tels que le fenebrutinib, dans le but ultime de stopper la progression de cette maladie", a déclaré Levi Garraway, MD, PhD, médecin en chef de Roche et responsable du développement mondial des produits, dans un communiqué de presse.

Le fénébrutinib (GDC-0853, RG7845), développé par la filiale de Roche, Genentech, est une petite molécule administrée par voie orale qui peut traverser la barrière hémato-encéphalique. Cette barrière régule étroitement les substances du système sanguin qui peuvent accéder au cerveau, et la traverser est souvent un défi pour les thérapies ciblant le cerveau.

La thérapie fonctionne en bloquant l'activité de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), une enzyme importante pour l'activation des cellules B et des microglies - des cellules immunitaires qui sont à l'origine de l'inflammation qui endommage le système nerveux dans la SEP.

En bloquant la BTK, le fenebrutinib devrait empêcher l'activation de ces cellules, en ciblant les aspects inflammatoires aigus et chroniques de la SEP et en ralentissant potentiellement la progression de la maladie.

D'autres inhibiteurs des BTK, tels que le tolebrutinib de Sanofi (précédemment connu sous le nom de SAR442168) et l'evobrutinib d'EMD Serono, sont actuellement évalués en tant que thérapies potentielles pour les formes récurrentes de la SEP, avec des résultats prometteurs en phase 2. EMD Serono est connu sous le nom de Merck KGaA en dehors de l'Amérique du Nord.

Notamment, le fenebrutinib se lie au BTK d'une nouvelle manière qui devrait augmenter son efficacité. Les données de sécurité de plus de 1 200 personnes atteintes de plusieurs maladies inflammatoires traitées par le fénébrutinib suggèrent que sa grande sélectivité pourrait limiter les effets hors cible - ceux sur les molécules autres que les BTK - et, par conséquent, la survenue d'événements indésirables.

Ces résultats suggèrent que la thérapie présente un rapport bénéfice/risque potentiellement favorable.

Dans un poster intitulé "Fenebrutinib, a noncovalent, highly selective, long residence time investigational Btk inhibitor for the treatment of MS" (abstract #P0338), les chercheurs présenteront des données sur la puissance, la sélectivité et le mécanisme d'action du fenebrutinib.

Les résultats précliniques ont montré que la thérapie bloque puissamment l'activation des cellules immunitaires cibles et agit comme un agent réversible (non covalent) avec un taux de libération très lent de sa cible, restant lié au Btk pendant 18,3 heures.

Le long temps de résidence du fenebrutinib - la durée pendant laquelle un composé reste lié à sa cible - suggère qu'il pourrait imiter les effets bloquants durables d'un inhibiteur covalent, qui ne se dissocie jamais de sa cible, "mais sans les risques de sécurité des inhibiteurs covalents de la BTK", ont écrit les chercheurs dans le résumé.

En termes de puissance, le fenebrutinib s'est avéré comparable au tolebrutinib et plus puissant que l'evobrutinib. De plus, le fenebrutinib a moins de cibles et est 130 fois plus sélectif contre les 218 enzymes kinases testées que les deux autres inhibiteurs BTK.

"La grande sélectivité et la puissance du fénobrutinib peuvent être associées à moins d'effets indésirables hors cible et à un meilleur indice thérapeutique de la SEP par rapport aux inhibiteurs BTK moins sélectifs", ont écrit les chercheurs.

La conception du nouveau programme clinique de phase 3 du fenebrutinib sera présentée dans un poster intitulé "Examen du fenebrutinib, un BTKi hautement sélectif, sur la progression de la sclérose en plaques" (résumé #P0211).

Le programme comprend deux essais identiques, appelés FENhance 1 et FENhance 2, impliquant chacun jusqu'à 734 patients atteints de sclérose en plaques récurrente. Il comprend également un essai appelé FENtrepid, qui enrôlera jusqu'à 946 personnes atteintes de SEP-PP.

Dans les essais sur la SEP récurrente, les participants seront répartis au hasard pour recevoir soit du fenebrutinib soit Aubagio (tériflunomide), un traitement oral approuvé contre la SEP, commercialisé par Sanofi. Les participants à l'essai PPMS seront répartis au hasard pour recevoir soit du fenebrutinib, soit de l'Ocrevus (ocrelizumab), une thérapie également développée par Genentech et approuvée pour le traitement de la SEP-PPMS.

L'objectif principal de ces trois essais sera d'évaluer les changements dans la progression du handicap des patients en utilisant la progression composite du handicap confirmé sur 12 semaines (cCDP12). Le cCDP12 mesure la progression de l'incapacité en fonction d'au moins une des trois mesures de l'incapacité : l'échelle élargie du statut de l'incapacité (EDSS), le test de la cheville à 9 trous et la marche chronométrée de 25 pieds.

"L'utilisation du cCDP12 comme objectif principal peut fournir une image plus claire et plus complète de la progression ou de l'amélioration du handicap que l'EDSS seule", ont écrit les chercheurs dans le résumé.

La FENhance 1 et la FENhance 2 évalueront également l'évolution des taux de rechute annualisés, c'est-à-dire le nombre de rechutes par an, en tant qu'objectif commun. FENtrepid est le premier essai à avoir un comparateur actif (Ocrevus) plutôt qu'un placebo chez les personnes atteintes de SEPP.

Selon Roche, le fenebrutinib est le seul inhibiteur réversible de la BTK actuellement en phase 3 des essais chez les personnes atteintes de SEP.

Roche/Genentech présentera d'autres données de son portefeuille de produits pour la SEP, y compris l'Ocrevus, lors du MSVirtual2020."



A suivre ...

Bonjour,

Plus de détails au sujet de ces études, qui recrutent, dans cet article du 6 mai 2021 :

https://multiplesclerosisnewstoday.com/news-posts/2021/05/06/fenebrutinib-roche-phase-3-trials-enrolling-relapsing-primary-progressive-ms/

Traduire via votre traducteur préféré.

Bonsoir,

Des nouvelles du développement du fenebrutinib avec ces résultats présentés à l'Ectrims 2023

Dans cet article du 17 octobre 2023,

"
ECTRIMS 2023 : Le fénébrutinib réduit le nombre de nouvelles lésions dans la SEP récurrente.

Le traitement vise à réduire l'activité des cellules B et de la microglie

Le traitement par le fénébrutinib, une thérapie expérimentale, a réduit de manière significative le nombre de nouvelles lésions inflammatoires visibles à l'IRM chez les personnes atteintes d'une forme récurrente de sclérose en plaques (SEP).

Les données pharmacologiques de l'étude suggèrent que le médicament anti-inflammatoire expérimental peut pénétrer dans le cerveau et la moelle épinière à des niveaux suffisamment élevés pour bloquer l'activité des cellules immunitaires à l'origine de la SEP.

Le docteur Amit Bar-Or, chef de la division de la sclérose en plaques à la Perelman School of Medicine de l'université de Pennsylvanie, a présenté les résultats de cette étude ce mois-ci au Comité européen pour le traitement et la recherche sur la sclérose en plaques (ECTRIMS) et au Comité américain pour le traitement et la recherche sur la sclérose en plaques (ACTRIMS).

Son exposé était intitulé "Les analyses du liquide céphalo-rachidien et de l'IRM du traitement au fénébrutinib dans la sclérose en plaques révèlent une pénétration dans le cerveau et une réduction précoce de l'activité des nouvelles lésions : résultats de l'étude de phase II FENopta". Ces travaux ont été financés par Roche, qui développe le fénébrutinib par l'intermédiaire de sa filiale Genentech.

"Ces résultats intéressants soulèvent la possibilité que le fénébrutinib ralentisse la progression de la SEP en partie en agissant directement dans le cerveau", a déclaré Levi Garraway, MD, PhD, directeur médical de Genetech et responsable du développement mondial des produits, dans un communiqué de presse de la société.

"Ces résultats, ainsi que le profil de sécurité cohérent observé, nous rapprochent de notre objectif de développer des médicaments pour ralentir, arrêter et, idéalement, prévenir la progression de la maladie", a déclaré Ashish Pradhan, MD, directeur exécutif et responsable du domaine de la neuro-immunologie chez Genentech, dans un courriel adressé à Multiple Sclerosis News Today.


Effet du fénébrutinib sur la SEP récurrente
Le fénébrutinib est un médicament oral conçu pour réduire l'activité des cellules B et de la microglie, des cellules immunitaires jouant un rôle central dans l'évolution de la SEP. Il cible la tyrosine kinase de Bruton, ou BTK, une protéine nécessaire à l'activité inflammatoire des cellules.

Le médicament est étudié chez 106 personnes atteintes de formes récurrentes de SEP dans le cadre d'un essai clinique de phase 2 appelé FENopta (NCT05119569). Les patients, dont les symptômes ont commencé jusqu'à 10 ans avant le dépistage, ont été assignés au hasard à prendre 200 mg de fenebrutinib ou un placebo, deux fois par jour pendant 12 semaines, soit environ trois mois.

L'objectif principal de l'étude est d'évaluer l'effet du fénébrutinib sur les nouvelles lésions présentant une inflammation active visible à l'IRM cérébrale. Les mesures secondaires comprennent le nombre de nouvelles lésions cérébrales ou de lésions qui s'agrandissent, la proportion de patients exempts de toute nouvelle lésion - avec ou sans inflammation - et la sécurité.


La prise de fénébrutinib pendant 12 semaines a entraîné une réduction de 90 % du nombre de nouvelles lésions inflammatoires par rapport au placebo. La diminution était évidente dans les quatre semaines suivant le début du traitement, lorsque les patients sous fénébrutinib présentaient 22 % de nouvelles lésions en moins. Au bout de huit semaines, les taux étaient déjà inférieurs de 92 % avec le fénébrutinib.

Les patients sous fénébrutinib présentaient également 49 % de moins de nouvelles lésions ou de lésions élargies à quatre semaines. Cette différence est passée à 90 % de lésions en moins à huit semaines et à 95 % à 12 semaines.

Le taux de nouvelles lésions enflammées était 69 % plus faible avec le fénébrutinib qu'avec un placebo, selon les données collectives des semaines 4, 8 et 12, tandis que le taux de nouvelles lésions ou de lésions élargies était 74 % plus faible.

"Les résultats de l'étude FENopta démontrent une réduction supérieure des nouvelles lésions IRM dans le cerveau avec le fénébrutinib par rapport au placebo chez les adultes atteints de [SEP récurrente]", a déclaré Pradhan.

Taux de fénébrutinib dans le LCR
Les analyses du liquide céphalo-rachidien (LCR) - le liquide qui entoure le cerveau et la moelle épinière - de 11 patients à la semaine 12 ont indiqué que tous avaient des niveaux de fénébrutinib qui devraient être suffisants pour réduire l'activité inflammatoire des cellules immunitaires.

"Le fénébrutinib était présent dans le LCR à des niveaux suffisants pour réduire l'activation des lymphocytes B et de la microglie [dans les cultures cellulaires], ce qui suggère qu'il peut avoir un impact sur les mécanismes que nous considérons aujourd'hui comme importants dans le contexte de la biologie des maladies chroniques et progressives", a déclaré Bar-Or.

Les données de quatre patients dont les échantillons de LCR et de sang étaient disponibles suggèrent que le traitement était présent dans le liquide céphalo-rachidien à des niveaux 6,1 fois plus élevés que dans le sang. Ceci est différent des autres médicaments contre la SEP, en particulier les thérapies à base d'anticorps, qui se trouvent principalement en dehors du cerveau, a noté Bar-Or.

"Les premiers résultats de FENopta indiquent que le [fénébrutinib] pénètre dans le cerveau et a le potentiel de moduler les processus physiopathologiques liés à la SEP", ont déclaré les chercheurs.

Cette découverte "est importante car si un médicament peut pénétrer dans le cerveau pour agir directement sur l'inflammation chronique, qui peut conduire à la progression de la maladie, alors il a le potentiel de réduire cette inflammation et de ralentir la progression du handicap chez les patients", a déclaré Pradhan.

Les données de sécurité de l'étude étaient généralement positives et aucun effet secondaire grave n'a été signalé. Deux patients ayant reçu du fenebrutinib ont présenté des valeurs sévèrement élevées d'enzymes hépatiques, mais n'ont pas montré de symptômes notables de problèmes hépatiques. Les taux d'infections, qui sont souvent une préoccupation pour les traitements immunosuppresseurs de la SEP, étaient similaires chez les patients recevant le fénébrutinib ou un placebo.

"Ces données, que nous confirmons actuellement dans des essais pivots portant sur la SEP récurrente et progressive, suggèrent que le fénébrutinib pourrait avoir le potentiel de contrer l'inflammation aiguë et chronique dans le cerveau afin de réduire l'activité de la maladie chez les personnes atteintes de SEP", a déclaré Garraway.

Roche mène actuellement deux essais cliniques mondiaux de phase 3 appelés FENhance 1 (NCT04586010) et FENhance 2 (NCT04586023) qui testent le fénébrutinib par rapport au traitement approuvé Aubagio (tériflunomide) chez des personnes atteintes de SEP récurrente. Les études recrutent des personnes atteintes de SEP récurrente-rémittente (RRMS) ou de SEP secondaire progressive active (SPMS) dans des sites du monde entier.

Une autre étude de phase 3 appelée FENtrepid (NCT04544449) teste le fénébrutinib chez des personnes atteintes de SEP primaire progressive (SEP PP). L'étude, dont le recrutement est terminé, compare le fénébrutinib à Ocrevus (ocrelizumab), le seul traitement approuvé pour la SEP progressive primaire."

(Traduit via www.deepl.com, seul le texte intégral de la version originale en anglais fait foi).

Source:

https://multiplesclerosisnewstoday.com/news-posts/2023/10/17/ectrims-2023-fenebrutinib-reduces-new-lesions-relapsing-ms/

Bonjour,

Une brève nouvelle du 11.12.23 concernant un hold partiel émis par la FDA sur fenebrutinib, à lire ici, l'article est assez long:



https://multiplesclerosisnewstoday.com/news-posts/2023/12/11/fda-puts-partial-hold-phase-3-ms-fenebrutinib-clinical-trials/

" La FDA suspend partiellement les essais cliniques de phase 3 du fenebrutinib dans la SEP.

2 patients ont vu une augmentation des enzymes hépatiques suggérant une lésion hépatique induite par le médicament

par Andrea Lobo, PhD | 11 décembre 2023

(...)"